MODY cukorbetegség

Kórélettan és klinikai jelentőség

A MODY a monogén cukorbetegségek heterogén csoportja, Európában az összes cukorbetegség diagnózisának körülbelül 1–5% -át képviseli, és az örökletes cukorbetegség leggyakoribb formájának tekintik. A MODY cukorbetegség leginkább fiatal felnőttkorban fordul elő (jellemzően egy életkorban)

Különböző MODY típusok tünetei, klinikai diagnózisa és osztályozása

A feltételezett diagnózis MODY diagnosztikai kritériumai

Megnyilvánulás serdülőkorban vagy korai serdülőkorban (1. táblázat. A leggyakoribb MODY típusok

Mivel az összes MODY-ban szenvedő betegnél nem találhatók oksági variánsok a megfelelő génekben, feltételezzük, hogy a MODY-hoz más, korábban ismeretlen gének is társultak. Ugyanakkor néhány nagyon ritka típus esetében nagyobb számú eset alapján bizonyítandó, hogy a MODY-asszociált génvariánsokkal rendelkező gének variánsai (a szakirodalomban közölve) valójában okozati összefüggésben vannak.

MODY 1., 3., 12. és 13. típus

A MODY 1. és 3. típusa mind a klinikai jellemzőikben, mind a terápiában hasonló. A betegek enyhe cukorbetegségben szenvednek, jól reagálnak a szulfonilureás terápiára, és gyakran kevesebb inzulint igényelnek a vártnál. Patogén változatok im HNF4A- vagy. HNF1Egy gén, amely kódolja azokat a transzkripciós faktorokat, amelyek részt vesznek a hasnyálmirigy glükózfüggő inzulinszekréciójának szabályozásában. A MODY 3-as típusú penetrancia magas, így 25 éves korára az érintettek 63% -ánál cukorbetegség alakult ki, 55 éves korára pedig már 95,5%. A metabolikus szindrómára vagy az inzulinrezisztenciára jellemző jelek, például elhízás vagy acanthosis nigricans általában hiányoznak [8, 9].

Ha a MODY 1-es és 3-as típus már kizárt, akkor a fent felsorolt klinikai tünetek miatt a MODY 12-es és 13-as típus vagy a gének molekuláris genetikai vizsgálata megfontolható ABCC8 és KCNJ11 vállalni kell.

MODY 2. típus

A 2. típusú MODY tartós, enyhe hyperglykaemiát mutat (éhgyomri állapotban), amely általában nem igényel semmilyen gyógyszeres terápiát, és megfelelő diétával jól kezelhető. A betegséget a glükokináz génben előforduló patogén változatok (funkcióvesztés) okozzák (GCK) okozta. Mivel a MODY 2-es típusú cukorbetegség nagyon enyhe tünetekkel társul, a cukorbetegség jelenlétét sok esetben csak véletlenül fedezik fel a rutin diagnosztika részeként, pl. B. terhes nőknél a csökkent glükóz tolerancia szűrés során. Különösen az utóbbiban fontos felismerni, hogy a magzat hordozza-e a GCK mutációt, mivel ennek döntő hatása van a kezelésre. Ha a magzat nem rendelkezik GCK-mutációval, megnő a macrosomia kockázata. Még az éhomi hiperglikémiában szenvedő gyermekeknél is figyelembe kell venni a 2-es típusú MODY-t, szemben az 1-es típusú cukorbetegséggel. Egyébként a cukorbetegséggel összefüggő gyakori szövődmények rendkívül ritkák a GCK-MODY alkalmazásakor [10,11,12,13].

MODY 4. típus

MODY 4. típus, amelyet a transzkripciós faktor patogén változatai okoznak PDX-1 kódoló gén ritka MODY formát képvisel, enyhe hiperglikémia és a betegség enyhe lefolyása jellemzi fenotípusos hasonlóságot a MODY 2 típusával.

MODY 5. típus

Az 5. típusú MODY többrendszeres betegségként is felfogható, mivel a kifejezett hiperglikémia mellett policisztás vesebetegség (vese-ciszták és diabétesz szindróma, RCAD) vagy az urogenitális traktus rendellenességei is megfigyelhetők. A hasnyálmirigy atrófia, a máj diszfunkciója, az elsődleges hiperparatireoidizmus és nőknél a nemi szervek rendellenességei is ritkábban fordulnak elő. A vesebetegséget általában gyermekkorban észlelik, míg a cukorbetegség csak későbbi időpontban (átlagosan 24 éves korban) jelentkezik. A kifejezett tünetek sokkal könnyebbé teszik az 5. típusú differenciáldiagnosztikát. Az 5. típusú MODY-t a transzkripciós faktor patogén változatai okozzák HNF-1B kódoló gén [14].

Nagyon ritka MODY típusok

A gének változatai NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK és APPL1 történelmileg számos listán oki okként szerepelnek bizonyos MODY típusoknál. A MODY okozati összefüggést azonban rendkívül ritkán figyelték meg, ami lehetetlenné tette egy általános jellegzetes klinikai tünetek megadását. Ezért gyenge a bizonyíték arra nézve is, hogy ezek a génváltozatok okozzák a monogénes cukorbetegséget, és nagyobb esetszámmal kellene megerősíteni.

Genetikai diagnosztika

Öröklés és gyakoriság

A fehér európai populációban elterjedtségét körülbelül 1,1: 1000 körülire becsülik, de a MODY minden etnikai csoportban előfordul. A MODY az összes cukorbetegség 1–5% -át képviseli Európában, ezért ez az örökletes cukorbetegség leggyakoribb formája. Az öröklődés általában autoszomális domináns, így a MODY-beteg közvetlen leszármazottai 50% -os valószínűséggel örökölhetik azt a patogén génváltozatot, amely okozhatja az indexes betegben kimutatott MODY-t és a MODY kialakulását is. A MODY-hoz korábban társított megfelelő géneket a 3. táblázat sorolja fel.

A szerepek még nem teljesen ismertek WSF1 (Wolframin - Wolfram szindróma) és RFX6 (Regulatory Factor X6), amelynek variánsai csak néha látszólag okoznak MODY-t, vagy 2-es típusú cukorbetegséggel vagy emésztőrendszeri tünetekkel is társulnak [6].

Indikációk molekuláris genetikai MODY diagnózisra

A MODY diagnosztikáját szakaszosan kell elvégezni, hogy a genotipizálást csak azután végezzék el, ha a vonatkozó kritériumokat, például az éhomi glükózt összegyűjtik, HbA1c, BMI, antitest meghatározás stb. Például a következő esetekben a GCK- vagy HNF-Fontolja meg a genotipizálást.

Index beteg.

Gyermek vagy fiatal felnőtt és/vagy terhességi cukorbetegség

Cukorbetegségben szenvedő gyermek vagy fiatal felnőtt

→ HNF1A-Genotipizálás

→ HNF4A-A genotipizálás azonban HNF1A-Genotipizálás mutáció igazolása nélkül

Egy családtag 1. fokú rokonai, mutáció pozitív bizonyítékkal.

Az a kor, amelyben a prediktív MODY genetikai tesztet el kell végezni, másként kerül megvitatásra

A jellegzetes klinikai tüneteken (például a MODY 5-ös típuson) kívül a kezelésre adott válaszokat (pl. Szulfonilureákra) vagy a biokémiai paramétereket is figyelembe kell venni minden típus esetében. A genetikai diagnosztika részletesebb kritériumai megtalálhatók a vonatkozó szakirodalomban vagy a molekuláris genetikai MODY diagnosztika legjobb gyakorlati útmutatóiban [2, 6, 7, 15].

Genetikai tanácsadás és következmények a genetikai MODY diagnosztikához

Mielőtt az ember genetikai elemzését az emberi genetika vagy az indikációs területért felelős szakember elvégzi és laboratóriumban elvégzi, a beteget erről tájékoztatni kell, és ennek megfelelően tanácsot kell adni. Ezt a konzultációt dokumentálni kell, és a betegnek írásban bele kell egyeznie az elemzésbe. A genetikai elemzés eredményét írásban kell közölni, és genetikai konzultációval zárni. A beteg bármikor, indokolás nélkül visszavonhatja az elemzést vagy az eredmény közlését.

A MODY molekuláris genetikai diagnosztikában azt is figyelembe kell venni, hogy a genetikai elemzés eredménye a cukorbetegség vagy a MODY cukorbetegség átsorolásához vezethet. Ez viszont azt jelentheti, hogy az orvos javasolja egy korábbi gyógyszeres kezelés leállítását vagy helyettesítését egy másik terápiával.

Az ilyen döntések és a páciens tudata, hogy korábban felesleges gyógyszereket kapott, ez utóbbiak számára is pszichológiai szempontból megterhelő lehet, és a genetikai elemzés előtti konzultáció során esetleg figyelembe kell venni.

A genetikai leletek módszertana és értelmezése

Ha egy bizonyos típusú MODY-nak megfelelő klinikai gyanúja merül fel, akkor van értelme tisztázni a lehetséges genetikai hibát az egyedi génelemzés részeként (Sanger-szekvenálás). Ha az eredmény negatív, további egyedi génelemzéseket is lehet végezni más, esetlegesen figyelembe vehető gének esetében.

Alternatív megoldásként, ha egyetlen génelemzés nem azonosít olyan patogén változatot, amely a MODY ok-okozata, vagy ha a klinikai tünetek kevés korlátozást tesznek lehetővé, akkor többgénes panelanalízis vagy exomszekvenálás végezhető [16].

Azt is meg kell jegyezni, hogy egyes génvariánsok (pl BLK, KLF11, NEUROD1, PAX4 vagy PDX1) kórokozó variánsokként vannak besorolva az adatbázisokban, amelyek gyakorisága a normál populációban olyan magas, hogy ez nem lenne kompatibilis a patogenitás klinikai jelentőségével [17]. Ezért fontos kritikusan megvizsgálni a potenciálisan patogén változatok szegregációját a betegséggel.

A multigén panelek vagy az exom szekvencia elemzések során sok olyan variáns detektálható, amelyeket a jelenlegi, aktuális kritériumok szerint kell osztályozni [18, 19], és például nem egyértelmű változatokká kell besorolni. Ezenkívül figyelembe kell venni, hogy a penetrancia akkor is magas vagy alacsony lehet, ha patogén vagy valószínűleg patogén változatokat azonosítanak [20].

A MODY tesztelése exom vagy teljes genom szekvenálás alkalmazásával ezért még mindig meglehetősen kihívást jelent, és a komplex molekuláris genetikai kapcsolatok jó ismeretét igényli.

irodalom

Rubio-Cabezas O, Hattersley AT, Njolstad PR, Mlynarski W, Ellard S, White N, Chi DV, Craig ME, International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (2014) ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. A monogénes cukorbetegség diagnózisa és kezelése gyermekeknél és serdülőknél. Pediatr Diabetes 15 (20. kiegészítés): 47-64

Kim SH (2015) A fiatalok éréskori cukorbetegsége: mit kell tudniuk a klinikusoknak? Diabetes Metab J 39 (6): 468-477

Hattersley AT, Patel KA (2017) Precíziós cukorbetegség: tanulás a monogénes cukorbetegségből. Diabetologia 60: 769-777

Amed S, Oram R (2016) A fiatalok éréskori diabétesze (MODY): a helyes diagnózis felállítása a kezelés optimalizálásához. J Diabetes 40 (5): 449-454

Schwitzgebel VM (2014) A monogénes cukorbetegség sok arca. J Diabetes Investig 5: 121-133

Owen KR (2018) Monogénes cukorbetegség felnőtteknél: mik az új fejlemények? Curr Opin Genet Dev 50: 103-110

Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT, Európai Molekuláris Genetikai Minőségi Hálózat (EMQN) MODY csoport (2008) Legjobb gyakorlati irányelvek a fiatalok érettségi állapotú cukorbetegségének molekuláris genetikai diagnózisához. Diabetologia 51: 546-533

Bellanné-Chantelot C, Carette C, Riveline JP, Valéro R, Gautier JF, Larger E et al (2008) A HNF1A mutáció típusa és helyzete modulálja az életkort a cukorbetegség diagnosztizálásakor a fiatalok érettségi kezdetű cukorbetegségében ) -3. Diabetes 57 (2): 503-508

Yorifuji T, Fujimaru R, Hosokawa Y, Tamagawa N, Shiozaki M, Aizu K, Jinno K, Maruo Y, Nagasaka H, Tajima T, Koboyashi K, Urakami T (2012) Gyermekkori MODY- japán betegek átfogó molekuláris elemzése típusú diabetes mellitus. Pediatr Diabetes 13: 26-32

Chakera AJ, Steele AM, Gloyn AL, Sheperd MH, Shields B, Ellard S, Hattersley AT (2015) Hiperglikémiás egyének felismerése és kezelése heterozigóta glükokináz mutáció miatt. Diabetes Care 38: 1383-1392

Froguel P, Vaxillaire M, Sun F, Velh G, Zouali H, Butel MO, Lesage S, Vionnet N, Clément K, Fougerousse F et al (1992) A glükokináz lokusz szoros kapcsolata a 7p kromoszómán a korán megjelenő, inzulinfüggő diabetes mellitusszal . Nature 356: 162-164

Chakera AJ, Spyer G, Vincent N, Ellard S, Hattersley AT, Dunne FP (2014) A glükokináz monogénes cukorbetegségben szenvedő populáció 0,1% -át fel lehet ismerni a terhesség klinikai jellemzői alapján: az atlantiánus diabétesz a terhesség kohorszában. Diabetes Care 37: 1230-1236

Rudland VL (2019) A glükokináz monogénes cukorbetegség diagnosztizálása és kezelése terhesség alatt: jelenlegi perspektívák. Diabetes Metab Syndr Obes 12: 1081-1089

Heidet L, Decramer S, Pawtowski A, Morinière V, Bandin F, Knebelmann B, Lebre AS, Faguer S, Guigonis V, Antignac C, Salomon R (2010) HNF1B mutációk spektruma vesebetegségeket hordozó betegek nagy csoportjában. Clin J Am Soc Nephrol 6, 1079-1090

Shepherd M, Ellis I, Ahmad AM, Todd PJ, Bowen-Jones D, Mannion G, Ellard S, Sparkes AC, Hattersley AT (2001) Prediktív genetikai tesztelés a fiatalok érettségileg kialakuló cukorbetegségében (MODY). Diabet Med 18, 417-421

Ellard S, Lango AH, De Franco E, Flanagan SE, Hysenaj G, Colclough K, Houghton JA, Shepherd M, Hattersley AT, Weedon MN, Caswell R (2013) A monogénes cukorbetegség genetikai tesztelésének javítása célzott következő generációs szekvenálással. Diabetologia 56: 1958-1963

Flannick J, Beer NL, Bick AG, Agarwala V, Molnes J, Gupta N, Burtt NP, Florez JC, Meigs JB, Taylor H, Lyssenko V, Irgens H, Fox E, Burslem F, Johansson St, Brosnan MJ, Trimmer JK, Newton-Cheh C, Tuomi T, Molven A, Wilson JG, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Hirschhorn JN, Njølstad PR, Rolph T, Seidman JG, Gabriel St, Cox DR, Seidman C, Groop L, Altshuler D ( 2013) A ritka változatok általános populációjában a fenotípusos hatások felmérése a cukorbetegség domináns mendeli formájának génjeiben. Nat Genet 45: 1380-1385

MacArthur DG, Manolio TA, Dimmock DP, Rehm HL, Shendure J, Abecasis GR, Adams DR, Altman RB, Antonarakis SE, Ashley EA, Barrett JC, Biesecker LG, Conrad DF, Cooper GM, Cox NJ, Daly MJ, Gerstein MB, Goldstein DB, Hirschhorn JN, Leal SM, Pennacchio LA, Stamatoyannopoulos JA, Sonyaey SR, Valle D, Voight BF, Winckler W, Gunter C (2014) Útmutató a szekvenciaváltozatok ok-okozati összefüggésének vizsgálatához emberi betegségekben. Nature 508: 469-476

Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL, ACMG Laboratory Quality Assurance Committee (2015) a szekvenciaváltozatok értelmezése: az American College of Medical Genetics and Genomics és a Molecular Pathology Egyesület közös konszenzus ajánlása. Genet Med 17, 405-424

Patel KA, Kettunen J, Laakso M, Stančáková A, Laver TW, Colclough K, Johnson MB, Abramowicz M, Groop L, Miettinen PJ, Shepherd MH, Flanagan SE, Ellard S, Inagaki N, Hattersley AT, Tuomi T, Cnop M, Weedon MN (2017) A heterozigóta RFX6 fehérjét csonkító variánsok csökkent behatolással a fiatalok érettségi kezdeti cukorbetegségét (MODY) okozzák. Nat Commun 8: 888