Tejsavas acidózis: az ok felkutatása?

Tejsavas acidózis: az ok felkutatása? Gyermek anyagcsere-orvoslás Prof. Dr. A. A gyermek vese-, máj- és anyagcsere-betegségek

Sejtenergiaellátás (ATP) Oxidatív foszforiláció a mitokondriumokban (38 mol ATP/mol glükóz) Anaerob glikolízis a citoszolban (2 mol ATP/mol glükóz)

A sejt mitokondrium erőművei

Mitokondrium Fiziológiai funkció: Aerob energiatermelés (oxidatív foszforiláció): ADP + Pi ATP

Glükózlaktát alternatív energiatermelés: glikolízis: ADP + glükózlaktát + ATP ischaemia hypoxia oxigén H2O

Tejsavas acidózisban a laktát önmagában nem mérgező Alternatív energia szubsztrát az agy számára (koraszülöttek/1. típusú glikogenózis) A kísérő acidózis negatív hatású (katekolamin hatás). Helytelen paraméterek a gyenge anyagcsere-ellenőrzéshez (pl. 1. típusú glikogenózis) Az okok keresése fontos

A futballedzőkkel könnyebb. Én vagyok a különleges, én vagyok a normális J. Mourinho - Tottenham J. Klopp Liverpool FC A tejsavas acidózis speciális diagnosztikát igényel

Tejsavas acidózis esetén a (normális) banális okokat, a hipoxiát (beleértve a vérszegénységet), az iszkémiát (daganat: aerob glikolízist, Warburg-hatást), a preanalitikai hibákat (torlódásokat) kizárják.

Laboratóriumi vizsgálatok V.a. IEM-en (speciális) tejsavas acidózissal (1) Laktát (fluorid monovettában csillapítatlan) Piruvát (csillapítatlan) Aminosavak (alanin?)

A Cahill-ciklus izom, szív, vese kéreg, agy, zsírsejtek, vékonybél, vörösvértestek (glikogén) glükóz-piruvát-laktát GOT alanin

Laboratóriumi vizsgálatok Va IEM-en tejsavas acidózissal (2) Laktát (plazma, fluorid-monovette-ben nincs torlódva) Piruvát (plazma, nem zsúfolt) Aminosavak (plazma, alanin?) Keton testek (plazma, nem zsúfolt, HOB/AcAc) Sav-bázis állapot anionréssel (Na- Cl-HCO3) Acilkarnitin száraz vérben Szerves savak a vizeletben (laktát, citrát-ciklus közbenső termékei, szerves aciduria)

Glikolízis béta-oxidáció Légzési lánc ATP 1 x NADH + H + I 4H + Piruvát LK-Acil CoA 1 x FADH 2 Acetil-CoA II laktát CPT2 Citrát ciklus III 2H + karnitin LK-Acil CoA CoA CPT1 CAT karnitin LK-Acil karnitin 3 x N + H + 1x FADH 2 IV V 2H + ADP + Pi citoszol mitokondriális mátrix oxigén ATP

Tejsavas acidózissal járó IEM mitokondriopátiák (légzési lánchibák) Piruvát-dehidrogenáz (PDH) hiány 1. típusú gikogenózis (Von Gierke-kór) Fruktóz 1,6-biszfoszfatáz-hiány

Glükóz Glükóz Lak/Pyr: NADH/NAD citoszolban HOB/AcAc: NADH/NAD mitokondriumban

Tejsavas acidózissal járó IEM mitokondriopátiák (légzési lánchibák) Piruvát-dehidrogenáz (PDH) hiány 1. típusú gikogenózis (Von Gierke-kór) Fruktóz 1,6-biszfoszfatáz-hiány

IEM másodlagos tejsavas acidózissal Organoaciduria (metilmalonsavasuria, propionsavaciduria) Zsírsav oxidációs rendellenességek (hosszú láncú) Karbamid ciklushibák

Tejsavas acidózis: nem specifikus okok Tiamin (B1-vitamin) hiány Akut májelégtelenség (részben az IEM következtében) Epilepsziás rohamok

A szűrés célbetegségei (szekunder tejsavas acidózissal) Biotinidáz-hiány Klasszikus galactosemia Aminoacidopathiák: PKU, HPA, MSUD Zsírsav-oxidációs rendellenességek: MCAD, LCHAD, VLCAD-hiány Karnitin-ciklus hibái: CPT I, CPT II, transzlokáz-hiány Organoaciduria (glükóz), IVA (izovaleric acidemia) hypothyreosis AGS hepatorenalis tirozinemia

Mitokondriopátia Klinikai tünetek: gyakran multisystem betegség (vázizom, szív, központi idegrendszer, vese, máj, csontvelő stb.)

Mitokondriopathia Ok: A légzési lánc komplexek csökkent aktivitása I-V piruvát-dehidrogenáz (PDH)

Glükóz PDH-hiány: Lak/Pyr és HOB/AzAz arány normális

Légzési lánc hiba Laboratóriumi diagnosztika (1): Laktát és laktát/piruvát arány Keton testek és ß-HOB/AcAc arány alanin Szerves savak a vizeletben (citrátciklus közbenső termékek, dikarbonsavak)

Légzési lánc hiba Laboratóriumi diagnosztika (1): laktát és laktát/piruvát arányú ketontestek és ß-HOB/AcAc arány alanin Szerves savak a vizeletben: citrátciklus közbenső termékek, dikarbonsavak

Laktátcsúcs az MRI spektroszkópiában

Légzési lánc hibája Laboratóriumi diagnosztika (2): Szövettan/elektronmikroszkópia Az I-V légzési lánc enzimek (fibroblasztok, izmok, szív stb., Barlang: szövetspecifikus) és PDH respirometria mérése a friss szövet molekuláris genetikájában

MITOCHONDRIOPATHIA A: HE-festés B: COX (barna) és SDH (kék) C: Gomori-Trichrome festés (RR-rost) D: EM

Légzési lánc hibája Laboratóriumi diagnosztika (2): I-V légzési lánc enzimek (fibroblasztok, izmok, szív stb., Barlang: szövetspecifitás) szövettani/elektronmikroszkópos mérése és PDH respirometria a friss szövet molekuláris genetikájában

Funkcionális tesztelés a szövetekben

I. típusú glikogenózis Patofiziológia A glükóz-6 foszfatáz (GSD Ia) hibája A mikroszómás G 6 foszfát transzporter hibája (GSD Ib)

Zsírsavak Koleszterin-ribóz-5-P glikogén-acetil-CoA IMP glükóz-1-P-laktát-piruvát-xantin-glükóz-6-P fruktóz-6-P fruktóz-1,6-P G6Páz húgysav-glükóz-6-P glükóz + P glükóz G6PT ER

Hosszú szénláncú zsírsavak Acil- CoA Malonyl- CoA CPT I Acetil-CoA-karboxiláz Acil-karnitin CAC Acil- Karnitin-karnitin CPT II Acil- CoA-ß-oxidációs Acetil- CoA Acetyl- CoA TCA Citrát Cytosol Mitokondriális mátrix

Glycogenosis I Hipoglikémia (glükóz-6 foszfatázhiány) Hipoketózis (a MalonylCoA gátolja a CPT 1-et a májban) Hipoketotikus hipoglikémia

Agy- és energiacsere keton testek szabad zsírsavak (vér) glükóz (vér, glikogén)

Házhozszállítás: A tejsavas acidózis leggyakoribb okai a hipoxia, az ischaemia és az anaemia. Az analitikai hibákat el kell kerülni. A hosszan tartó rohamok és az akut májműködési zavarok tejsavas acidózishoz vezethetnek. Fontos metabolikus differenciáldiagnózisok a mitokondriális légzőszervi hibák, a PDH hiány, az 1. típusú glikogenózis és a fruktóz - Az organoaciduria hiánya és a zsírsav oxidációs rendellenességek, valamint a karbamid ciklus hibái másodlagos tejsavas acidózishoz vezethetnek (metabolikus krízis esetén)

Otthoni üzenetek átvétele A tisztázatlan tejsavas acidózis elsődleges diagnosztikája: laktát, laktát/piruvát és HOB/AzAz arány, acil-karnitin profil, szerves savak a vizeletben vagy DNS, ha a beteg meghal

Ha rosszat lát, azonnal cselekszik, vagyis azonnal meggyógyítja a tünetet (J.W. Goethe, Maximen und Reflexionen)

UCD terápiás elvek osztály és/vagy cím osztály és/vagy cím dátum gyermekgyógyászat és anyagcsere

Keton testek képződése AcAcCoA AcCoA AcCoA HMGCoA légzőszervi lánc AcAc AcAc AcAc HOB HOB HOB Mitochondrium Erfurt 2019

MITOCHONDRIOPATHY Öröklés: autoszomális recesszív (nukleáris DNS) anyai (mtdna) spontán mutáció Mitokondrium és máj

MITOKONDRIOPÁTIA Terápia (1): Eu-hiperkalorikus táplálkozás korlátozott mennyiségű szénhidráttal Nincsenek olyan gyógyszerek, amelyek gátolják a légzési lánc enzimjeit (valproát, barbiturátok) Nincsenek olyan gyógyszerek, amelyek károsítják a mitokondriális fehérjeszintézist (tetraciklinek, kloramfenikol) Mitokondriumok és máj

MITOCHONDRIOPATHY terápia (2): Vitaminok/kofaktorok Q10 koenzim: 4-5 mg/kg/d Idebenone 90 mg/d Riboflavin: 40-100mg/d Tiamin: 40-300mg/d Alfa-liponsav: 10-50mg/d Tokoferol (Vit. E): 100-1000mg/d K1-vitamin: 0,4 mg/kg/d C-vitamin: 60 mg/kg/d Mitokondrium és máj

Cochrane-jelentés: nincs bizonyíték arra, hogy a kofaktor/vitamin terápia előnyös lenne klinikai körülmények között (kivétel: Q koenzim IEM, tiamin) Mitochondria és máj

FADH II I III IV NADH O 2 5. ábra ATP ATP ATP K-vitamin C-vitamin Mitokondrium és máj

MITOKONDRIOPÁTIA Terápia (3): Kreatin: 4-10 g/d Na-szukcinát: 150 mg/kg/d komplex I-hiányos DCA-ban: 15-200mg/kg/d Karnitin: 50-100 mg/kg/nap 3-ban Ketogén étrend adagjai komplex I-hiánytranszplantáció esetén. Mitokondrium és máj

Cochrane-jelentés: nincs bizonyíték arra, hogy a kofaktor/vitamin terápia előnyös lenne klinikai körülmények között (kivétel: Q koenzim IEM, tiamin) Mitochondria és máj

A mielinált axonok energiacseréje Kapilláris asztrocita Neuron Myelin csatorna Myelin csatorna Myelinsheath Myelin Ranvier Node Módosítva Saab et al. Curr Opin Neurobiol 2013 ATP Axon Periaxonal Space Szöul 3-16

Glükóz energiacsere mielinált axonokban: mitokondriális diszfunkció G-lyse ATP glut 1 Mito MCT 1 MCT 2 Mito ATP ATP Laktát ATP ATP Szöul 3-16

Glükóz Energiacsere nem myelinizált axonok: mitokondriális diszfunkció G-lyse ATP Glut 1 Mito ATP Lactate ATP Seoul 3-16

Acil- CoA + karnitin Hosszú szénláncú zsírsavak Acil- Karnitin CPT I CAC Acil- Karnitin CPT II Acil- CoA ß-oxidáció Acetil- CoA TCA Citrát Citoszol Mitokondriális Mátrix Erfurt 2019

Hosszú láncú zsírsavak oxidációja Erfurt 2019

Hosszú láncú zsírsavak Acil- CoA Malonyl- CoA CPT I Acil- karnitin-acetil-CoA-karboxiláz CAC Acil- karnitin-karnitin-acil- CoA CPT II ß-oxidáció Acetil- CoA Keton testek Acetil- CoA TCA Cytosol Energy Citrate Mitochondrial Matrix Erfurt 2019

Hosszú szénláncú zsírsavak Acil- CoA Malonyl- CoA CPT I Acil- karnitin-acetil-CoA-karboxiláz CAC Acil- karnitin-karnitin CPT II Acil- CoA ß-oxidációs acetil- CoA keton testek Acetil- CoA TCA energia-citrát citoszol mitokondriális mátrix Erfurt 2019